Policistična bolest bubrega kod odraslih (PBB u daljem tekstu) je dobro poznato urođeno oboljenje bubrega koje kod 70% obolelih dovodi do potpunog gubitka funkcija bubrega i potrebe da se dalji život nastavi dijalizama ili transplantacijom bubrega.
Danas je učestalost ove bolesti kod pacijenata na hemodijalizi oko 5 do 7%.
Bolest je izazvana uglavnom mutacijama na jednom od 2 hromozoma, gde se nalaze geni koji kodiraju sintezu proteina policistina 1, odnosno policistina 2, a koji su prisutni na površini ćelija u tubulima bubrega i bitni su za regulaciju nivoa kalcijuma u ćelijama.
Kada je jedan od ova 2 gena pretrpeo mutaciju, ti policistini nisu normalno funkcionalni i to vremenom dovodi do toga da jedan klon ćelija epitela tubula (a mahom se radi o epitelu distalnih tubula ili sabirnih kanalića) pravi „mikrodivertikulum“ na zidu tubula koji se postepeno uvećava i vremenom se potpuno odvaja od tubula iz koga je nastao. Taj „mehurić“ nastavlja dalje da raste i svojim rastom vrši pritisak na okolno zdravo tkivo bubrega i na taj način ga postepeno uništava.
Iako inicijalno ove ciste zahvataju tek oko 1% tubula, kod većine pacijenata, one vremenom toliko narastu, da ispunjavaju skoro u potpunosti bubrege, tako da se između njih zdravo tkivo skoro i ne uočava, a sami bubrezi se uvećaju i do 20 puta u odnosu na normalnu veličinu.
PBB je dakle genetska bolest i u oko 90% slučajeva jedan od roditelja je ima, dok se u oko 10% slučajeva radi o novoj mutaciji, koja se, nezavisno od faktora nasleđa, dogodi u toku trudnoće.
Procenjuje sa da svaki hiljaditi čovek u svetu boluje od PBB, a podjednako obolevaju sve rase, kao i oba pola.
Oni pacijenti koji imaju defektni policistin 1 boluju od PBB1, a oni kod kojih je mutiran policistin 2, od PBB2 varijante bolesti.
Tri puta je veći broj osoba sa mutacijama za PBB1 od osoba za PBB2, a nedavno su otkrivene mutacije na još jednom, trećem genu, koje su prisutne kod oko 7% pacijenata.
Ova genetska razlika je bitna i zbog prognoze bolesti: pacijenti sa PBB1 obolevaju od terminalne bubrežne insuficijencije u proseku oko pedeset pete (do pedeset osme) godine života, a PBB2 posle sedamdesete.
DIJAGNOSTIKA:
PRE ISPITIVANJA JE NEOPHODNO SAVETOVANJE!
Koristi od savetovanja : pacijent treba da zna dijagnozu, pomaže mu u planiranju porodice, rano otkrivanje omogućava bolju sekundarnu prevenciju, a sada je neophodno i zbog selekcije pacijenata za terapiju.
Sa druge strane, postoje problemi koji će se dogoditi: psihološko opterećenje bolešću, problemi i brige oko posla itd.
Ultrazvučni pregled
Kriterijumi za dijagnozu PBB na osnovu pregleda ultrazvukom:
- najmanje 3 ciste ukupno u oba bubrega u uzrastu od 15 do 39 godina,
- najmanje po 2 ciste u svakom bubregu, u uzrastu od 40 do 59 godina.
- najmanje po 4 ciste u svakom bubregu kod osoba preko 60 godina starosti
Lažno negativni nalazi su mogući; najčešće zavise od tehničkih mogućnosti ultrazvučnog aparata i od veštine pri pregledu.
Ako je neka osoba započela lečenje dijalizama pre 55.-e godine, radi se o PBB1 obliku. Ako ima ciste, a nije na dijalizi i do svoje 70-e godine, onda je verovatno u pitanju PBB2.
Moguća su odstupanja (brži tok bolesti) zbog pridruženih bolesti - hipertenzije, odnosno ishemijske nefropatije, dijabetesa, hiperlilidemije itd.
Genetsko savetovalište: retko kada se razmatra kod prirodno započete trudnoće. Kod veštačke (asistirane) oplodnje dolazi u obzir, ali se ne radi u svim zemljama.
❓Postavlja se pitanje da li je ovo neophodno raditi.
Odgovor je da to u najvećoj meri zavisi od ličnog stava i od težine bolesti.
Poznato je da postoji veliki broj mutacija (do sada je detektovano 1272 na PBB1 alelu i 202 na PBB2 alelu) koje se pojavom „nove generacije sekvencioniranja celog humanog genoma (NGS) i posebnim panelom za ovaj skrining, otkrivaju u preko 90% slučajeva. Međutim, ovo testiranje nije svima dostupno i njegova cena je sada oko 3000 dolara.
Magnetna rezonanca
Najveća novina u dijagnostici PBB je primena magnetne rezonance (MR) za određivanje tzv. ukupne zapremine bubrega (na engleskom Total Kidney Volume, TKV), indeksirane prema telesnoj visini.
Ova merenja se rade na Mejo klinici, sistematično, još od 2003 godine. Pokazalo se da MR pregledi, vršeni jednom godišnje, imaju mnogo veći prognistički značaj nego određivanje kreatinina odnosno jačine glomerulske filtracije, koja počinje da pada tek godinama kasnije (zbog kompenzatorne hipertrofije glomerula, bubrežna insuficijencija se retko kada otkriva pre 40. godine).
Na osnovu definisanih kriterijuma Mejo klinike, pacijenti su klasifikovani u 5 grupa: A, B, C, D, E koje su bazirane na godišnjem porastu gore pomenute zapremine bubrega: <1.5%, 1.5%–3%, 3%–4.5%,4.5%–6%, ili >6% (Slika 1).
Pored prognostičkog značaja, ovaj kriterijum je omogućio i sprovođenje prvih kliničkih studija koje ispituju efikasnost određenih lekova za ovu bolest.
Slika 1. Klasifikacioni dijagram Mejo klinike, slika je preuzeta sa sajta https://cjasn.asnjournals.org/content/13/11/1765
(HtTKV – ukupna zapremina bubrega indeksirana prema visini (u ml/m). Klasu 2 bi činili svi atipični slučajevi PBB (samo jedan bubreg cističan; segmentno prisutne ciste na oba bubrega; asimetrični bubrezi itd) i za njih ovi kriterijumi ne važe. )
DRUGE MANIFESTACIJE BOLESTI:
Poremećaji tubulske funkcije bubrega: već kod dece (60%) postoji oslabljena koncentraciona sposobnost urina, pojačana kiselost, hipocitraturija, a kao posledica navedenog, sklonost ka stvaranju kamena.
Povišena je vrednost vazopresina u krvi, često i kod dece, što može voditi ka hiperfiltraciji bubrega i hipertenziji.
Blaga proteinurija (150 do 1500 mg), može predstavljati indikator progresivnije bolesti.
Hipertenzija je primarno posledica kompresije cisti na okolne krvne sudove i rastezanja bubrega. Ona se često kasno otkrije, pa je potrebno uraditi 24-časovni monitoring („Holter“) krvnog pritiska, kod mladih i dece.
Bol : 60% pacijenata ima povremene akutne bolove u slabinama. Razlog za bol može biti krvarenje, kamen, infekcija ciste. Neki pacijenti imaju hronični bol uzrokovan samim prisustvom cisti.
Krvarenje u bubrezima nastaje pri naporu, zbog pucanja septi između cisti, kao i zbog prisustva krhkih novih krvnih sudova u njima, nastalih zbog pojačanog lokalnog dejstva vaskularnog endotelnog faktora rasta.
Oko 90% pacijenata na pregledu skenerom ili magnetnom rezonancom ima sadržaj u cistama, što govori o češćem asimptomatskom krvarenju.
Krvarenje obično stane za 2 do 7 dana, ali ukoliko traje duže ili se prvi put javlja posle pedesete godine, potrebno je detaljnije ispitivanje.
Kamen u bubregu ima svaki peti pacijent sa PBB, a uglavnom se radi o kalkulusima sastavljenim od urata i kalcijum oksalata. Kalkuloza je uzrokovana prevelikom kiselošću urina, smanjenim nivoom citrata u njemu, kao i izmenjenom anatomijom bubrežnih papila.
Infekcije cisti su češće kod žena, a uglavnom su uzrokovane gram-negativnom crevnom florom (Ešerihija, Klebsiela, Proteus, Citrobakter itd).
Faktori rizika za bržu bubrežnu insuficijenciju: muškarci, hipertenzija kod onog roditelja koji nema ciste, hematurija pre 30-e godine, hipertenzija pre 35.-e godine, hiperlipidemija, niska vrednost HDL holesterola, pušenje. Zapremina bubrega je najznačajnija za procenu! Ako su bubrezi preko 600 ml/m, na početku, treći stepen bubrežne insuficijencije se očekuje za 8 godina. Za 13 godina, 20% ovih bolesnika će biti u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije.
Ciste u jetri ima oko 90% pacijenata sa PBB i one potiču od izmenjenog epitela žučnih kanalića (jer su i u njima prisutni policistini 1 i 2). I ove ciste se vremenom odvajaju od samih kanalića od kojih su potekli.
Ciste u jetri su veće kod žena koje su rađale ili koristile oralne kontraceptive sa estrogenom (koji je takođe prisutan na epitelu ovih cisti i stimuliše njihov rast). Uglavnom su asimptomatske i ne remete ukupnu funkciju jetre. Simptomi se češće javljaju nakon započinjanja lečenja dijalizama ili transplantacijom bubrega. Oni su vezani za veličinu cisti, krvarenje ili infekciju u njima. Mogu da prave utisak sitosti, dispneju, ezofagitis, bol u donjem delu leđa, da vrše kompresiju na donju šuplju venu, venu porte, a ponekad i na žučne puteve praveći žuticu. Retko kada mogu da puknu.
Na infekciju ciste jetre treba posumnjati na osnovu simptoma, ultrazvučnog i laboratorijskog pregleda (obavezno proveriti i alkalnu fosfatazu koja je povišena u ovom stanju). Uzrokovači su, opet, gram-negativne crevne bakterije.
Dilatacija holedohusa postoji u 40% pacijenata sa PBB, holangiitis je ipak veoma redak.
Ciste pankreasa se javljaju kod 5% pacijenata, bez većeg kliničkog značaja.
Arahnoidealne ciste postoje kod 8% bolesnika i predstavljaju rizik za subduralno krvarenje.
Ciste na semenim kesicama se javljaju kod 40% muškaraca sa PBB.
Aneurizme arterija: na prvom mestu cerebralnih, javljaju se kod 6 do 16% bolesnika. Komplikacije ovih aneurizmi su rupture (u proseku u 39-oj godini, za razliku od proseka u opštoj populaciji- 51.oj godini), kao i kompresija na okolne moždane strukture sa izazivanjem epi napada ili paralizom nekog od kranijalih nerava. Moguće su i aneurizma torakalne aorte i aneurizme koronarnih arterija.
Prolaps mitralne valvule se javlja kod 25% bolesnika, a česta je i aortna insuficijencija, ali obe uglavnom nemaju progresivniji tok.
Divertikuloza kolona je česta, kao i bronhiektazije (kod PBB su 3 h češće nego u ostaloj populaciji).
LEČENJE PRIDRUŽENIH OBOLJENJA:
Držanje krvnog pritiska pod kontrolom, pa čak i na niskom nivou (ispod 110/75 mm živinog stuba) pre svega ACE inhibitorima ili ARB blokatorima - kod mladih smanjuje rast TKV za 14%. Takođe, u Danskoj je registrovan značajan pad mortaliteta od ove bolesti 2008. godine u odnosu na 1993. godinu zbog efikasnije terapije hipertenzije. U Evropi je generalno uzrast u kome PBB dovodi do terminalne bubrežne i nnsuficijencije pomeren sa 56,6 na 58 godina u periodu 1991-2010 godina.
Izbegavati što je moguće više lekove protiv bolova i temperature iz grupe tzv. nesteroidnih antiinflamatornih lekova (ibuprofen, diklofen i slični), kao i druge nefrotoksične lekove (aminoglikozide na primer).
Infekcije cisti lečiti antibioticima koji prodiru u njih - hinolonima, sulfometoksazol-trimetroprimom, hloramfenikolom (koji više nije ni registrovan kod nas). Ponekad je potrebna i višemesečna terapija.
Kalijum citrat protiv kalkulusa u bubrezima: ovaj lek rastvara uratne kalkuluse, smanjuje kiselost urina i popravlja manjak citrata u urinu.
Aneurizme moždanih arterija- skrining za njih se vrši samo ako je neko iz porodice imao moždano krvarenje ili ako treba da se uradi neka velika hirurška intervencija. Metoda izbora je MR angiografija bez kontrasta. Rizik za rupturu aneurizme postoji ako su one veće od 12mm na granama prednje i medijalne cerebralne arterije, odnosno veće od 7 mm na zadnjoj cerebralnoj arteriji.
Konzervativne mere: prestanak pušenja, stroga kontrola krvnog pritiska i hiperlipidemije.
TERAPIJA POLICISTIČNE BOLESTI BUBREGA:
Specifično lečenje: Prvi odobreni lek za lečenje PBB je antagonista V2 receptora vazopresina, tolvaptan. Velike kliničke studije su pokazale da je ovaj lek prepolovio godišnji rast cisti, odnosno ukupne zapremine bubrega: 2,6% u grupi ispitanika koji su lečeni ovim lekom, a 5,5% u kontrolnoj. Tolvaptan je usporio i godišnji pad glomerulske filtracije - sa 10ml/min na početku studije na 6,8 ml/min posle 3 godine. Lek je uticao i na smanjenje broja epizoda bola kod PBB pacijenata. Od neželjenih efekata, na prvom mestu je hepatotoksičnost, ali se ona čestim kontrolama može na vreme otkriti i sa prekidom davanja leka, ona je reverzibilna. Drugi „neželjeni“ efekat je to što zahteva dnevni unos preko 6 litara vode. Lek je odobren za primenu u EU, Japanu i SAD kod onih pacijenata gde je procenjena brza progresija bolesti na osnovu kriterijuma Mejo klinike (u SAD i za pacijente sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom 3 stepena). Veoma je skup i u Srbiji nije registrovan.
Opšte mere: držanje krvnog pritiska pod kontrolom, kod mladih čak i na nižem nivou (kao što je već opisano), neslana ishrana, unos preko 3 litra vode dnevno, zamena životinjskih belančevina biljnim kad god je to moguće, redukovan unos kafe, zabrana pušenja.
Metode zamene bubrežne funkcije: Za bolesnike koji dođu do pete, terminalne faze bubrežne insuficijencije, sve tri metode lečenja dolaze u obzir. Hemodijalizu dobro podnose, čak i bolje od drugih pacijenata, pretpostavka je da je to zbog dobre krvne slike koju imaju, kao i zbog toga što se uglavnom radi o osobama sa zdravim koronarnim krvnim sudovima. Ti bolesnici se žale na povremeni bol u slabini, ili na krvarenje ili na znake infekcije ciste. Peritonealna dijaliza je takođe ravnopravan vid zamene bubrežne funckije za ove bolesnike, uz nešto veći rizik za peritonitis, opet zbog češće prisutne divertikuloze creva. Sama veličina bubrega ne mora da predstavlja problem za sprovođenje ove metode lečenja.
Transplantirani bolesnici sa PBB imaju odličnu prognozu. Nefrektomija nativnih bubrega (jednog ili oba) pre transplantacije nije nužna, osim ako se radi o čestim i ponavljanim infekcijama, krvarenjima ili o toliko velikom bubregu koji ispunjava i karlicu. Interesantno je da posle transplantacije, nativni bubrezi smanjuju volumen, oko 40% za 3 godine, dok ciste na jetri u istom periodu porastu za 21%.
ZAKLJUČAK:
Koliko god izgledalo teško ovo oboljenje, zahvaljujući svim preventivnim merama, lečenju i drugim medicinskim intervencijama, život pacijenata sa PBB se već produžio. Brojne studije i lekovi koji su u fazi ispitivanja daju dodatnu optimističku sliku da se sa ovom bolešću može doživeti duboka starost.
