ZAŠTO „NE VOLIMO“ PARATIREOIDNI HORMON KOD BUBREŽNIH BOLESNIKA?

Paratireoidni hormon (skraćeno PTH) luče ćelije u malim žlezdama smeštenim tik uz štitastu, tj. iza nje, pa se zato nazivaju paraštitastim ili paratireoidnim žlezdama (PTŽ).

Slika 1. Anatomski prikaz prednje strane štitaste žlezde (gornja slika) i lokacije paratireoidnih žlezdi, pozadi u odnosu na štitastu (donja slika). 

Ilustracije - ljubaznošću Dr Mata Skalskija/ Case courtesy of Dr Matt Skalski, Radiopaedia.org, rID: 53395

Ovo je jedan od tri ključna hormona koji održavaju normalne nivoe kalcijuma i fosfora u krvi i njihovu ravnotežu. Druga dva su aktivni oblik vitamina D (1, 25-dihidroksi-vitamin D ili, kraće, kalcitriol) stvaran mahom u bubrezima i fibroblastni faktor rasta – FGF23, koji se stvara u kostima.

Najjači momentalni podsticaj za lučenje PTH je pad nivoa jonizovanog kalcijuma (Ca) u krvi, a posmatrano na „duže staze“, tu su još i porast fosfora  (P)  ili manjak kalcitriola. U roku od 2 do 4 minuta PTH mobiliše kalcijum iz kostiju, zatim stimuliše lučenje  FGF23  u koštanim ćelijama, a u bubrezima povećava reapsorpciju kalcijuma i ekskreciju fosfora i stimuliše stvaranje kalcitriola, indirektno povećavajući preuzimanje kalcijuma i fosfora iz creva (slika 2).   Dakle, jedini efikasan način da se snizi nivo fosfora u krvi je pravilan rad bubrega.

Slika 2.    Stimulusi lučenja paratireoidnog hormona i inhibitori tog lučenja (povratna sprega je        prikazana crvenim linijama)

Kada funkcija bubrega počinje da slabi, održavanje normalnog nivoa kalcijuma i fosfora u krvi (njihove homeostaze) postaje sve teže, pojačano lučenje PTH sve češće, dugotrajnije i veće, što postaje vidljivo već kada glomerulska filtracija bude manja od 30 ml/min.

Hronično pojačano stvaranje i delovanje PTH dovodi do hiperparatireoidizma, multisistemskog poremećaja čiji su najznačajniji znaci poremećen metabolizam kostiju i deponovanje kalcijuma u zidovima krvnih sudova, na srčanim zaliscima i u mekim tkivima. Ovo je tzv. sekundarni hiperparatireodizam, za razliku od primarnog koji se dešava kod osoba sa primarnim tumorom, koji obično zahvata samo jednu od paratireoidnih žlezdi, uz normalnu bubrežnu funkciju. Postoji i termin tercijarni hiperpatireodizam, kada je hiperplazija ovih ćelija prešla već u stadijum adenoma, autonomnog tumorskog rasta PTŽ kod bolesnika na dijalizi.

Kod ljudi sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (stadijum 5 ove hronične bolesti), logično je očekivati da su vrednosti PTH povišene, ali je višedecenijsko iskustvo pokazalo, da nisu sve povišene vrednosti štetne. Naime, zbog već poremećene homeostaze i potrebe za većim stimulusom kostiju za njihovu dobru funkciju i redovno obnavljanje, poželjno je da ova vrednost PTH bude makar 2  puta  povišena u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti. Prema najnovijim preporukama, poželjno je i da ta vrednost PTH ne bude preko 6 puta povišena. Smatra se da su vrednosti PTH ispod ovog preporučenog nivoa rizične za nastanak takozvane “adinamične” bolesti kosiju (njihov usporen metabolizam, tj. nedovoljnu aktivnost osteocita).

Vrednosti koje su preko preporučenog nivoa, odgovorne su za osteoporozu i rizik od preloma kostiju, već pomenute vankoštane kalcifikacije, kao i veliki broj pridruženih kardiovaskularnih poremećaja, rezistenciju na dejstvo eritropoietina, pojačan svrab, sklonost ka rupturama tetiva mišića itd.

Šta možemo da uradimo na osnovu svih ovih saznanja?

Najvažnija stavka u lečenju povišenog nivoa fosfora u krvi kod pacijenata na dijalizi je držanje dijete sa ograničenim unosom fosfata hranom i pićem. Unos fosfora je uglavnom vezan za unos proteina i opseg je od oko 9 do 14,6 mg po gramu belančevina, a dnevni broj bi trebalo da bude 800-1200 mg (26 to 39 mmol). Pri tome, fosfor je često skriven u raznim konzervansima i aditivima, pa čak i u nekim lekovima, a iz tih izvora se 100% resorbuje. Najmanje i najsporije se apsorbuje fosfor iz biljaka, naročito iz mahunarki, jer ljudi nemaju enzim fitazu za razlaganje fitata iz njih. Dakle, preporuka bi bila da se ne konzumiraju nikakvi konzervisani proizvodi, ni „brza“ hrana, prašak za pecivo i razni „kola“ napici.  Sa druge strane, sveže meso (opet bez dodatih aditiva koji se daju da održavaju svežu, crvenu boju mesa) i jaja svakako da treba konzumirati. Biljke , kao što su mahunarke i orasi, takođe se mogu uzimati, ali oprezno,  zbog kalijuma koji sadrže. Preporuka je da se sve dogovori sa dijetetičarem.

Hemodijalizom se može „skinuti“ oko 800 mg (26 mmol) fosfora (hemodijafiltracijom je moguće i 15 do 20% više, a sve zavisi i od dužine trajanja tretmana). Peritonealnom dijalizom (uobičajenom CAPD  tehnikom, sa 4x2L izmene), dnevno se uklanja 300 mg fosfora (9,7 mmol), pa ipak se u većini studija opisuje da oko 60% pacijenata na  CAPD-u ima zadovoljavajuće regulisanu fosfatemiju (naspram 40 do 50% bolesnika na hemodijalizi). Mogući razlozi za ovo, bili bi: kontinuirana priroda ove metode, pozitivan bilans magnezijuma kod ovih bolesnika i bolje uklanjanje samog paratiroidnog hormona peritonealnom dijalizom.

Pored navedenog, pokušava se smanjenje apsorpcije fosfora u crevima, davanjem vezivača fosfora, kako bi se,  na taj način, smanjila hiperfosfatemija. Nekada se  koristio  aluminijum hidroksid, koji je vremenom zbog štetnosti (taloži se u kostima i mozgu) zamenjen kalcijum karbonatom i kalcijum acetatom, zatim se pojavila  kombinacija kalcijum acetata i magnezijum karbonata  i najzad, kada se uvidelo da kalcijum iz vezivača nije bez nusefekata i da može da dovede do hiperkalcijemije i taloženja  kalcijuma i fosfora  po mekim tkivima i zidovima krvnih sudova, pojavili su se i “nekalcijumski vezivači fosfora” (sevelamer hidrohlorid i  sevelamer karbonat,  lantanijum karbonat,  sukroferi- oksihidroksid,  feri-citrat).

Ponegde se koristi i  nikotinamid, metabolit niacina (vit. B3 ) koji može da smanji apsorpciju fosfata iz creva blokirajući njegov aktivni transport u tankom crevu. On istovremeno podiže nivo tzv. “dobrog ”, HDL holesterola. Neželjeni efekti leka su osećaj vrućine, crvenilo, mučnina, bol u stomaku, proliv, trombocitopenija.

U toku je i kliničko ispitivanje leka tenapanora  koji smanjuje apsorpciju fosfora iz creva, tako što inhibira njegov pasivni, paracelularni transport u krvotok (lek se inače daje za lečenje iritabilnog kolona, smanjuje i apsorpciju natrijuma, može da se koristi i za lečenje opstipacije, a neželjeni efekat su česti prolivi).

Treća linija lečenja je davanje kalcitriola  ili nekog od sintetskih aktivnih derivata vitamina D -  alfakalcidola, parikalcitola, dokserkalicerola  itd.  Ovi lekovi se direktno vezuju za receptore za aktivni vitamin D (VDR) na paratireoidnim žlezdama i supresijom gena za sintezu PTH dovode do smanjenja njegovog nivoa u krvi.  Kalcitriol , međutim, istovremeno povećava apsorpciju fosfora (i kalcijuma) iz creva. Studije su pokazale da ga ne treba davati ako je vrednost fosfora u krvi preko 1,78 mmol/L, odnosno kalcijuma preko 2,55 mmol/L, jer u protivnom preti opasnost od odlaganja kalcijuma i fosfora u zidove krvnih sudova, meka tkiva, kožu (kada izaziva svrab). Na slici br. 3 je prikaz osifikovanog (okoštalog) plaka izvađenog iz velike arterije pacijentkinje na dijalizi, a prilikom transplantacije bubrega kod nje.

Slika 3.  Osifikovani plak izvađen iz hipogastrične arterije recipijenta bubrega (izvađen tokom      transplantacije bubrega)

 

Kada je ovaj nivo kalcijuma i fosfora u zadatim vrednostima, uz primenu vezivača fosfora, daje se i kalcitriol, alfakalcidol ili parikalcitol, u početku uvek u minimalnim dozama, 3 puta nedeljno, uz praćenje vrednosti ovih minerala u krvi i postepenu promenu doze. Drugi preparati, na primer parikalcitrol, po nekim autorima u manjoj meri povećavaju apsorpciju kalcijuma i fosfora iz creva i kostiju, ali u praksi nisu zabeležene razlike u dejstvu ovih preparata.

Sve ove mere i lečenje, međutim, ponekad nisu dovoljni, ili se sa primenom lekova zakasnilo,  pa se dešava da se vrednosti PTH održavaju na nivou većem od 800 pg/ml, a ponekad i preko 1000 pg/ml.

Ukoliko je ipak vrednost alkalne fosfataze (surogat markera za metabolizam kostiju) normalna, a paratireodine žlezde na pregledu ultrazvukom ne prelaze 1cm u prečniku, još uvek je moguće postići remisiju ovog stanja medikamentoznom terapijom. Na slici br. 4 je primer ultrazvučnih prikaza uvećanih paratireoidnih žlezdi kod jednog pacijenta na dijalizi.

Додај наслов

Slika 4. Ultrazvučna slika: „Granično“ uvećana paratiroidna žlezda levo  (PT gland), ali i 2 desno (PTG1  i  PTG2). Laboratorijski: vrednost PTH > 1000 pg/ml,  alkalna fosfataza  još uvek normalna

U tom slučaju se onda uvode tzv. kalcimimetici, lekovi koji pojačavaju osetljivost receptora za kalcijum na ćelijama paratireoidnih žlezdi. Naime, ti receptori su podešeni da reaguju na nivo jonizovanog kalcijuma u krvi. Uremijski „milje“, a naročito hiperfosfatemija, smanjuju osetljivost i brojnost ovih receptora i dolazi do pojačanog lučenja PTH. Sa druge strane, navedeni kalcimimetici, pa i magnezijum, povećavaju osetljivost i zastupljenost ovih receptora i direktno smanjuju sekreciju PTH.  S obzirom na to da se spomenuti receptori nalaze i na koštanim ćelijama i ćelijama endotela krvnih sudova, magnezijumom i kalcimimeticima  se  može povoljno uticati i na kalcifikacije samih krvnih sudova i bolji metabolizam kostiju. Simptomatski, kod takvih bolesnika se može očekivati manje bolova u kostima i zglobovima pod dejstvom ovih lekova.  Kalcimimetici smanjuju nivo PTH, ali i nivo kalcijuma i fosfora u krvi. Štaviše , ako je vrednost kalcijuma manja od 2,1 mmol/L, ovaj lek se ne sme ni uvoditi zbog rizika od hipokalcijemije. Svejedno , kombinacija kalcimimetika, aktivnog oblika vitamina D i vezivača fosfora (najbolje nekalcijumskih, ili sa magnezijumom) održava nivo PTH u preporučenim vrednostima.

Navedeno je naročito važno kod ljudi koji su stariji, dugo su na dijalizi ili,  koji već imaju kardiovaskularne bolesti i komplikacije na krvnim sudovima - ovom kombinacijom se značajno smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta kod osoba preko 65 godina starosti.

Od 2004.-2005. godine na tržištu je dostupan prvi kalcimimetik, sinakalcet  i otkako je on uveden, broj operacija zbog sekundarnog hiperparatireoidizma je značajno smanjen.

Od skoro se pojavio i drugi kalcimimetik, etakalcitid, koji se primenjuje intravenski, na dijalizi. Njegova prednost je  jednostavnija primena i kontrola  uzetog leka.

Na slici br. 5 može se videti rekcija kolege koji je svoje oduševljenje o efektu leka etakalcitid podelio na „tviteru“.

Slika 5. Kolega nefrolog, Dr  Džon But,  je oduševljen efektom kalcimimetika etikalcitida na nivo PTH i simtome u kostima kod jednog pacijenta na dijalizi

Na žalost, u našoj zemlji nije prepoznat sinakalcet, sada već 15 godina klinički star lek. Jedno vreme je bio registrovan, kasnije povučen i veoma se teško nabavlja.

Ako i pored svih lekova nivo PTH ostane preko 1000 pg/ml više meseci, ili dođe do rupture tetive mišića ili patološkog preloma kosti zbog dejstva ovog visokog hormona, indikovana je operacija. Tu postoji nekoliko mogućih hirurških pristupa, od subtotalne paratireoidektomije, zatim totalne sa autotransplantacijom, do totalne. Izbor bi trebalo da zavisi i od daljeg plana lečenja ovih bolesnika- ako se ne planira transplantacija, po iskustvu autora ovog teksta, najsigurnije je uraditi totalnu paratireidektomiju i potom supstituisati posledičnu hipokalcijemiju. Problem kod operativnog lečenja je moguće postojanje prekobrojnih žlezdi, relaps hiperparatireoidizma, kao i opasnost od paratireomatoze (rasejavanja aktivnog paratireoidnog tkiva po okolini). Može se raditi i minimalno invazivna paratireoidektomija, pod kontrolom kamere, ali treba imati na umu da se kod sekundarnog HPT radi o više uvećanih paratireoidnih žlezdi ( 3-4-5 žlezdi). U Japanu se radi i sklerozacija alkoholom pod kontrolom ultrazvuka, ali ta metoda nije pokazala dobar efekat u drugim zemljama (razlog  se može  potražiti  i u  različitim  edukacijama  interventnih radiologa koji bi ovu intervenciju  mogli da rade).

Da zaključimo: znanje o hiperparatireoidizmu je sve veće, a čini se,  time i znanje o sve  većem broju  katastrofalnih posledica koje  ovo stanje  može da prouzrokuje. Jako je teško  prihvatiti  da sve stečeno  znanje ne može da prati i dostupnost odgovarajuće terapije  koja postoji  u velikom broju zemalja. Ostaje nam onda,  da još snažnije  „ne volimo  ovaj hormon“, kada već ne možemo da lociramo nekog drugog ko je odgovoran što ovih lekova nema.

 

 

NAPOMENE:

Tekst je pisan za časopis "Dijaliza" Saveza organizacija bubrežnih invalida Republike Srbije i objavljen u broju 10 -2020.

Slike br. 2,3 i 4  su vlasništvo Dr Zorana Paunića  i  mogu se  dalje koristiti samo uz odobrenje autora.

Vreme je da malo pokrenem ovaj blog sa mrtve tačke.
Naime, preveli smo,  troje kolega i ja, knjigu o bubrezima, ona je dostupna online i za preuzimanje u pdf obliku, BESPLATNA, a na sajtu:
http://kidneyeducation.com/Serbian/

Zašto bi bilo dobro da pogledate ovu knjigu?

Broj ljudi obolelih od hroničnih bolesti bubrega je u porastu svuda u svetu, pa i u Srbiji.
Računa se da svaki deseti  čovek ima hroničnu bolest bubrega a da često toga i nije svestan.
Kao u svemu, bolje je sprečiti nego lečiti, a bolje je lečiti nego da dođe do potpunog otkazivanja rada ovih vitalnih organa.
Gore navedeni sajt - knjiga o bubrezima namenjen je svima, i pacijentima i običnim čitaocima, pa i medicinskom osoblju.
Knjigu o bubrezima na srpskom jeziku kao i internet stranice smo pripremili Dr Neven Vavić, Dr Gordana Matijašević-Cavrić, Dr Zoran Petrović, Dr Sandžej Pandja (inicijalno autor knjige i glavni mentor Fondacije za obrazovanje o bubrezima, iz Indije) i ja, Dr Zoran Paunić.
Knjiga ima oko 200 strana i u njoj se na svima jasan i razumljiv način, izneti savremeni stavovi o zdravlju bubrega i lečenju bolesti bubrega, sa željom da se poboljša nivo znanja svih ljudi o ovim bolestima i time utiče na njihovu bolju prevenciju i bolje lečenje. U knjizi je dato pregršt korisnih informacija, iako na relativno malom broju strana.

Zašto je važno znati više o bolestima bubrega?

·       Hronične bolesti bubrega se ne mogu u potpunosti izlečiti ali se mogu “zalečiti” tako da se zaustavi ili uspori njihova progresija. Kada ove bolesti uznapreduju tako da bubrezi prestanu da rade, jedini način daljeg lečenja je dijaliza ili transplantacija bubrega.

·       Dijaliza i transplantacija bubrega obezbeđuju dalju život bolesnika sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom (TBI), ali imaju svoja ograničenja u pogledu kvaliteta života obolelih. Ujedno, to su i za pojedinca i za društvo skupi načini lečenja.

·       U skladu sa savremenom medicinom, kao i činjenicom da živimo u ekonomski teškim uslovima, najefikasniji i najekonomičniji pristup jesu prevencija i što ranije otkrivanje bolesti bubrega.

Smatramo da če od ove knjige korist imati svi čitaoci sa naših prostora, mnogi pacijenti oboleli od bolesti bubrega, kao i medicinske sestre i lekari. 

Informacije o knjizi i sajtu 

Sajt o bubrezima na sprskom jeziku je pokrenut  3.Novembra 2017.godine

 Knjigu o bubrezima i sajt na engleskom jeziku u originalu je pripremila Fondacija za edukaciju o bubrezima, uz pomoć indijskog nefrologa, Dr Sandžeja Pandje. 

• Sajt o edukaciji o bubrezima, www.KidneyEducation.com je medicinski sajt o bubrezima na najviše jezika na svetu (na 35 jezika). Posećen je 40 miliona puta za 87 meseci, što potvrđuje uspešnost misije edukacije o bolestima bubrega. Sa ovog sajta se knjiga može preuzeti potpuno besplatno.

• Više od 100 nefrologa iz različitih delova sveta je učestvovalo u pripremi knjige na njihovim jezicima i trudeći se da sve bude urađeno besprekorno tačno, a glavni inicijator i inspiracija čitavog projekta je osnivač i glavni mentor projekta, Dr Sandžej Pandja iz Radžkota u Indiji.

• Ova obrazovna delatnost (Sajt posvećen edukaciji o bubrezima i knjiga na više jezika) je sprovedena bez ikakvih sponzora, reklama ili donacija. 

• Međunarodna podrška: Prof. Đuzepe Remuci, Predsednik Međunarodnog udruženja nefrologa (ISN) je priprmio italijansku verziju knjige i sajta. Prof. Giljermo Garsija-Garsija, predsednik Međunarodne federacije fondacija o bubrezima je pripremio špansku verziju knjige i sajta. Dr Tušar Vačhradžani (SAD) je međunarodni koordinator projekta. 

Podrška nefrologa sa međunarodnim renomeom ovom projektu i njihovo učešće u njemu govori o važnosti i vrednosti ove knjige i misije, u službi zdravlja i pacijenata svuda u svetu. 

Kako sprečiti nastanak bolesti bubrega?

Nikad ne zanemarujte svoje bubrege. 

Evo osam mera prevencije, koje mogu da pomognu da vam bubrezi budu zdravi:

1. Budite u formi i aktivni: Redovno vežbanje i svakodnevne fizičke aktivnosti pomažu u regulaciji krvnog pritiska, kontroli šećera u krvi i smanjuju rizik od dijabetesa i hipertenzije. Samim tim i rizik za nastanak hronične bolesti bubrega je manji.

2. Kontrolišite nivo šećera u krvi – Šećerna bolest može da uništi bubrege. To je njihov neprijatelj broj jedan. Zato je bitno držati šećer u krvi pod kontrolom.

3. Održavajte krvni pritisak normalnim: Nastojte da vam pritisak uvek bude ispod 140/90 mmHg, a poželjno bi bilo ispod 130/85 mmHg. To može da spreči nastanak hronične bolesti bubrega, a ako  ona već postoji, može da uspori dalje pogoršanje bubrežne funkcije.

4. Jedite zdravo i održavajte normalnu telesnu težinu: Hranite se izbalansiranom zdravom hranom (sa što manje soli, šećera i masti, a što više povrća, voća i vlakana) i vodite računa o težini. Tako ćete sprečiti i nastanak šećerne bolesti, srčanih oboljenja i drugih stanja povezanih sa hroničnom bolešću bubrega.

5. Pijte što više vode: Kada ste žedni – pitka i negazirana voda je najbolji izbor. Pijte 8 do 10 čaša vode dnevno. Istovremeno, maksmilano izbegavajte zaslađene napitke.

6. Redovno proveravajte stanje vaših bubrega – Provera funkcije bubrega treba da je prioritet za sve ljude koji imaju rizik od bolesti bubrega. Što ranije otkrivanje bilo kakvog poremećaja u njihovom radu omogućava odgovarajuće lečenje i sprečava dalje oštećenje njihove funkcije i razlišite druge komplikacije.

7. Prekinite pušenje – Pušenje ubrzava aterosklerozu, što smanjuje dotok krvi do bubrega i time u najmanju ruku smanjuje filtraciju u njima.

8. Budite oprezni kada su u pitanju lekovi protiv bolova – Izbegavajte da uzimate ove lekove svaki dan. Mnogi lekovi u ovoj grupi, kao što su ibuprofen ili diklofen, mogu da oštete bubrege ako se dugotrajno koriste. Ako imate hronične bolove, najbolje je da vam vaš lekar preporuči način da ih držite pod kontrolom i bez potrebe da stalno uzimate ovu vrstu lekova.

www.KidneyinSerbian.com

www.KidneyEducation.com/Serbian

Velikani nefrologije

Dr Beldin Scribner (1921-2003) http://cjasn.asnjournals.org/content/5/12/2146.full